Cada tres segundos, alguien en el mundo desarrolla demencia. La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia, representando entre el 60% y el 70% de todos los casos . Si bien los científicos han logrado avances significativos en la comprensión de la enfermedad, aún no existe cura. Esto se debe, en parte, a que la enfermedad de Alzheimer tiene múltiples causas, muchas de las cuales aún no se comprenden por completo .
Dos proteínas que se cree que desempeñan un papel fundamental en la enfermedad de Alzheimer son la beta amiloide y la tau . La beta amiloide forma placas pegajosas en el exterior de las neuronas, lo que interrumpe la comunicación entre neuronas. La tau se acumula en el interior de las neuronas, donde se retuerce formando ovillos . Esto, en última instancia, provoca la muerte celular. Estas placas y ovillos son las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer.
Esta comprensión, conocida como la hipótesis amiloide , ha moldeado la investigación durante décadas y ha dado lugar a tratamientos que buscan eliminar el amiloide del cerebro. En los últimos años se han aprobado anticuerpos monoclonales para este fin.
Pero solo funcionan en las primeras etapas de la enfermedad. No revierten el daño existente y pueden causar efectos secundarios graves, como inflamación y hemorragia cerebral. Y lo más importante, solo atacan la beta-amiloide, dejando la tau sin tratar.
Pero, en un giro inesperado, una investigación reciente publicada por mis colegas y por mí ha descubierto que una proteína de Helicobacter pylori (una bacteria conocida por causar úlceras estomacales) puede bloquear la acumulación tóxica de beta-amiloide y tau . Este hallazgo inesperado podría indicar una nueva estrategia para combatir el Alzheimer.
Nuestro descubrimiento surgió de una pregunta muy diferente. Inicialmente, estudiábamos cómo interactúa H. pylori con otros microbios. Algunas bacterias forman comunidades protectoras llamadas biopelículas , que se basan en conjuntos de amiloide (similares en estructura a las placas que se forman en el cerebro) como andamiaje estructural. Esto nos llevó a preguntarnos: ¿podría H. pylori influir en las biopelículas bacterianas al interferir también con los conjuntos de amiloide en humanos?
Nos centramos en una proteína bien conocida de H. pylori , llamada CagA. Si bien se sabe que la mitad de esta proteína (región C-terminal) desencadena efectos nocivos en las células humanas, la otra mitad (región N-terminal) podría tener propiedades protectoras. Para nuestra sorpresa, este fragmento N-terminal, llamado CagAN, redujo drásticamente la formación de amiloides bacterianos y biopelículas en las especies bacterianas Escherichia coli y Pseudomonas .
Impulsados por estos resultados, evaluamos si el mismo fragmento proteico podía bloquear la acumulación de proteínas beta-amiloide humanas. Para ello, incubamos moléculas de beta-amiloide en el laboratorio: algunas se trataron con CagAN, mientras que otras se dejaron en su estado normal. Posteriormente, rastreamos la formación de amiloide mediante un lector de fluorescencia y un microscopio electrónico.
Observamos que las muestras tratadas presentaron una formación de agregados amiloides mucho menor durante el período de prueba. Incluso a concentraciones muy bajas, CagAN detuvo casi por completo la formación de agregados amiloides por beta-amiloide.
Para comprender el funcionamiento de CagAN, utilizamos resonancia magnética nuclear (que nos permite observar cómo interactúan las moléculas entre sí) para examinar cómo la proteína interactúa con la beta-amiloide. También utilizamos modelos informáticos para investigar los posibles mecanismos. Sorprendentemente, CagAN también bloqueó la agregación de tau, lo que sugiere que actúa sobre múltiples proteínas tóxicas implicadas en la enfermedad de Alzheimer.
Bloqueando la enfermedad
Nuestro estudio ha demostrado que un fragmento de la proteína Helicobacter pylori puede bloquear eficazmente la acumulación de las dos proteínas implicadas en la enfermedad de Alzheimer. Esto sugiere que las proteínas bacterianas, o fármacos basados en ellas, podrían algún día bloquear los primeros signos de la enfermedad de Alzheimer.
Es más, los beneficios podrían extenderse más allá de la enfermedad de Alzheimer.
En experimentos adicionales, el mismo fragmento bacteriano bloqueó la agregación de IAPP (una proteína implicada en la diabetes tipo 2) y alfa-sinucleína (vinculada a la enfermedad de Parkinson). Todas estas afecciones son causadas por la acumulación de agregados amiloides tóxicos.
El hecho de que un solo fragmento bacteriano pudiera interferir con tantas proteínas sugiere un gran potencial terapéutico. Si bien estas afecciones afectan a diferentes partes del cuerpo, podrían estar relacionadas mediante la interacción entre proteínas amiloides, un mecanismo compartido que la CagAN podría ayudar a interrumpir.
Por supuesto, es importante ser claro: esta investigación aún se encuentra en una etapa inicial. Todos nuestros experimentos se realizaron en laboratorio, aún no en animales ni en humanos. Aun así, los hallazgos abren un nuevo camino.
Nuestro estudio también reveló los mecanismos subyacentes que impiden la formación de agregados amiloides por parte de la beta-amiloide y la proteína tau. Una de las maneras en que CagAN logró esto fue impidiendo que las proteínas se unieran para formar grumos. También impidió la formación prematura de pequeños agregados amiloides. En el futuro, continuaremos el estudio detallado del mecanismo y evaluaremos sus efectos en modelos animales.
Estos resultados también plantean una pregunta: ¿podría el H. pylori , considerado durante mucho tiempo solo como dañino, tener también un efecto protector? Algunos estudios han sugerido una conexión entre la infección por H. pylori y la enfermedad de Alzheimer , aunque la relación sigue sin estar clara. Nuestro descubrimiento aporta un nuevo elemento a este debate, al sugerir que parte del H. pylori podría interferir con los eventos moleculares que conducen a la enfermedad de Alzheimer.
Esto significa que, en el futuro, podríamos necesitar un enfoque más preciso y personalizado. En lugar de intentar eliminar completamente el H. pylori con antibióticos , quizá sea más importante comprender, en diferentes contextos biológicos, qué partes de la bacteria son dañinas y cuáles podrían ser beneficiosas.
A medida que la medicina continúa avanzando hacia una mayor precisión, el objetivo puede que ya no sea eliminar todos los microbios, sino entender cómo algunos de ellos podrían trabajar con nosotros en lugar de contra nosotros.
