La activación del sistema inmunitario en el sitio de un tumor puede reclutar y estimular a las células inmunitarias para que destruyan las células tumorales. Una estrategia consiste en inyectar moléculas inmunoestimulantes directamente en el tumor, pero este método puede ser un desafío para los cánceres que no son de fácil acceso.
Ahora, los investigadores de Stanford han desarrollado una nueva molécula sintética que combina un agente dirigido contra el tumor con otra molécula que desencadena la activación inmunológica. Esta inmunoterapia dirigida al tumor se puede administrar por vía intravenosa y llega a uno o varios sitios del tumor en el cuerpo, donde recluta células inmunitarias para combatir el cáncer.
Tres dosis de esta nueva inmunoterapia prolongaron la supervivencia de seis de nueve ratones de laboratorio con cáncer de mama agresivo triple negativo. De los seis, tres parecieron curarse de su cáncer durante el estudio de meses de duración. Una sola dosis de esta molécula indujo la regresión tumoral completa en cinco de 10 ratones. La molécula sintética mostró resultados similares en un modelo de ratón con cáncer de páncreas.
«Esencialmente curamos a algunos animales con solo unas pocas inyecciones», dijo Jennifer Cochran, PhD, presidenta de Shriram del Departamento de Bioingeniería. “Fue bastante sorprendente. Cuando miramos dentro de los tumores, vimos que pasaron de un microambiente altamente inmunosupresor a uno lleno de células B y T activadas, similar a lo que sucede cuando la molécula inmunoestimulante se inyecta directamente en el tumor. Entonces, estamos logrando resultados de inyección intratumoral pero con una administración intravenosa”.
Un artículo que describe el estudio se publicará en línea en Cell Chemical Biology. Cochran comparte la autoría principal con Carolyn Bertozzi, PhD, directora de la familia Baker de Stanford ChEM-H, profesora Anne T. y Robert M. Bass en la Facultad de Humanidades y Ciencias y profesora de química; y Ronald Levy, MD, profesor Robert K. y Helen K. Summy en la Facultad de Medicina. Los autores principales son la estudiante de posgrado Caitlyn Miller y la instructora de medicina Idit Sagiv-Barfi, PhD.
Sobre la base de investigaciones anteriores
El tratamiento se basa en un estudio anterior en coautoría de Levy y Sagiv-Barfi en el que se inyectó el mismo agente inmunoactivador y uno diferente directamente en el sitio del tumor.
Ese estudio mostró que la combinación podría erradicar tumores en ratones, así como metástasis a distancia. También bloqueó el desarrollo de tumores en ratones modificados genéticamente para desarrollar tumores mamarios de forma espontánea. Ese hallazgo puso en marcha un ensayo clínico en curso en personas con linfoma no Hodgkin.
“El resultado sorprendente de la nueva investigación fue que la escultura del microambiente tumoral por esta molécula administrada por vía intravenosa fue idéntica a la que se logró inyectando agentes inmunoestimulantes directamente en el tumor”, dijo Levy. «Esta es una gran ventaja porque ya no es necesario tener un sitio del tumor que se pueda inyectar de manera fácil o segura».
Se necesita mucha más investigación para determinar si la molécula, llamada PIP-CpG, estará lista para ser probada en humanos y cuándo. Pero debido a que la porción de la molécula que se dirige al tumor (PIP) reconoce ciertas proteínas llamadas integrinas que se encuentran en altos niveles en la superficie de muchos tipos de células cancerosas, la investigación sugiere la posibilidad futura de un tratamiento listo para usar para pacientes con una variedad de cánceres.
“La PIP es un agente dirigido contra el tumor realmente versátil porque puede localizarse en tantos tipos diferentes de tumores”, dijo Miller. “Además, la misma molécula es biológicamente activa en ratones, primates no humanos y humanos”.
Con el profesor emérito de biología del desarrollo Matthew Scott, PhD, y el difunto profesor y presidente de radiología Sanjiv «Sam» Gambhir, MD, PhD, Cochran ha estudiado la capacidad de PIP, que se creó en el laboratorio de Cochran, para buscar y unirse a integrinas en la superficie de las células cancerosas. El acoplamiento de estas moléculas a sondas que se pueden visualizar a través de imágenes de infrarrojo cercano o tomografía por emisión de positrones permite a los investigadores rastrear la ubicación de cánceres difíciles de ver en el cuerpo.
En otro trabajo en el laboratorio de Cochran, los investigadores, en colaboración con el Centro de Conocimiento de Química Medicinal ChEM-H de Stanford, generaron conjugados que buscan células cancerosas y administran una carga útil de venenos de quimioterapia al tumor.
“Estas moléculas dirigidas a las integrinas actúan como misiles guiados”, dijo Cochran. “Pueden administrar medicamentos tóxicos o agentes de imágenes. Ahora los estamos usando para enviar una señal que irrita a las células inmunitarias para combatir el tumor”. Esa señal, CpG, imita un patrón de ADN común en bacterias y virus, pero que rara vez se encuentra en vertebrados.
Ciertos tipos de tumores, incluidos algunos cánceres de mama, aprovechan las vías reguladoras naturales para frenar la actividad de las células inmunitarias que matan el cáncer que se han infiltrado en el tumor, lo que las vuelve inmunológicamente «frías».
Miller y Sagiv-Barfi descubrieron que el tratamiento con PIP-CpG convirtió esos tumores de cáncer de mama en los ratones en tumores «calientes» repletos de células T y B activadas. El tratamiento también redujo la prevalencia en el tumor de otro tipo de célula inmunosupresora llamada célula supresora derivada de mieloide.
Los investigadores también demostraron que el tratamiento también puede dirigirse a múltiples tumores en un animal.
“Después de más de 10 años de trabajo en PIP, es gratificante experimentar esta convergencia de conocimientos de los laboratorios de Stanford, que nos permitió desarrollar una nueva estrategia de tratamiento del cáncer altamente prometedora”, dijo Cochran.
Los investigadores ahora están estudiando el tratamiento en otros tipos de cáncer y en combinación con otras inmunoterapias.
Otros autores del estudio de Stanford son el instructor Patrick Neuhofer, PhD; la investigadora científica principal Debra Czerwinski; y profesor de bioquímica Steven Artandi, MD, PhD.
