En un desarrollo prometedor para la investigación de la enfermedad de Alzheimer, los científicos de Johns Hopkins Medicine han identificado una molécula de azúcar que puede desempeñar un papel crucial en el desarrollo de la enfermedad. El equipo de investigadores descubrió que un tipo específico de glicano, una molécula de azúcar compleja, podría ser un nuevo objetivo para las pruebas de diagnóstico temprano, los tratamientos y posiblemente la prevención de la enfermedad de Alzheimer.
El estudio, que fue publicado en el Journal of Biological Chemistry , usó muestras de tejido cerebral de cinco personas que habían muerto con la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores descubrieron que la glicoproteína RPTP zeta S3L se conectaba a más receptores CD33 que cerebros sanos, lo que limitaba la capacidad del cerebro para eliminar proteínas dañinas.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno progresivo que afecta a unos 5,8 millones de estadounidenses y provoca la muerte de las células nerviosas del cerebro debido a la acumulación de proteínas dañinas llamadas amiloide y tau. Las células inmunes del cerebro, llamadas microglia, son responsables de limpiar las formas de amiloide y tau que causan enfermedades. Cuando este proceso se altera, es más probable que ocurra la enfermedad de Alzheimer.
“Los receptores no están activos por sí solos. Algo debe conectarse con ellos para evitar que la microglía limpie estas proteínas tóxicas en el cerebro”, dijo Ronald Schnaar, Ph.D., profesor de farmacología John Jacob Abel en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y director del laboratorio que dirigió el estudio.
Estudios anteriores realizados por los investigadores mostraron que para CD33, estas moléculas «conectoras» son azúcares especiales conocidos como glicanos, que son transportados alrededor de la célula por proteínas especializadas que les ayudan a encontrar sus receptores apropiados.
Para identificar la glicoproteína específica que se conecta con CD33, el equipo de investigación de Schnaar obtuvo tejido cerebral de cinco personas que habían muerto de la enfermedad de Alzheimer y de cinco personas que habían muerto por otras causas del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Johns Hopkins. Entre los muchos miles de glicoproteínas que recolectaron de los tejidos cerebrales, solo uno se conectó a CD33.
Los investigadores utilizaron herramientas químicas para deconstruir el glicano paso a paso, estableciendo la identidad y el orden de sus componentes básicos. Los investigadores identificaron la porción de glucano de la glicoproteína como sulfato de queratán sialilado y determinaron la identidad del componente proteico tomando su «huella digital» mediante espectroscopia de masas.
Al comparar la composición molecular de la proteína con una base de datos de estructuras proteicas conocidas, el equipo de investigación pudo concluir que la porción proteica de la glicoproteína era el receptor zeta de tirosina fosfatasa (RPTP). Los investigadores llamaron a la estructura de glicoproteína combinada RPTP zeta S3L.
«Sospechamos que la firma de glucano que lleva RPTP zeta puede tener un papel similar en la desactivación de la microglía a través de CD33», dijo Anabel Gonzalez-Gil Alvarenga, Ph.D., becaria postdoctoral en el laboratorio Schnaar y primera autora del estudio.
Otros experimentos mostraron que el tejido cerebral de las cinco personas que habían muerto con la enfermedad de Alzheimer tenía más del doble de RPTP zeta S3L que los donantes que no tenían la enfermedad.
“La identificación de esta glicoproteína única proporciona un paso hacia la búsqueda de nuevos objetivos farmacológicos y diagnósticos potencialmente tempranos para la enfermedad de Alzheimer”, dijo González-Gil.
A continuación, los investigadores planean estudiar más a fondo la estructura de RPTP zeta S3L para determinar cómo sus glicanos unidos le dan a la glicoproteína su capacidad única para interactuar con CD33.
Las implicaciones potenciales de esta investigación son amplias. Actualmente, la enfermedad de Alzheimer se diagnostica mediante el uso de escáneres cerebrales, pruebas cognitivas y evaluaciones de los síntomas del paciente. Sin embargo, estos métodos no son infalibles y no proporcionan una detección temprana de la enfermedad.
Si la molécula de glucano identificada por los investigadores de Johns Hopkins puede usarse como marcador de diagnóstico, los médicos podrían usarla para identificar la enfermedad de Alzheimer mucho antes de lo que es posible actualmente. Esto permitiría un tratamiento más temprano, potencialmente ralentizando o incluso deteniendo la progresión de la enfermedad.
Además, la identificación de esta glicoproteína proporciona un objetivo potencial para el desarrollo de nuevos tratamientos para la enfermedad de Alzheimer. Actualmente, no existen medicamentos que puedan curar o incluso detener la progresión de la enfermedad. La mayoría de los tratamientos se enfocan en controlar los síntomas en lugar de atacar la causa subyacente.
Si los investigadores pueden desarrollar medicamentos que se dirijan a la glicoproteína identificada por el equipo de Johns Hopkins, podría conducir al desarrollo de tratamientos más efectivos que se dirijan a la causa raíz de la enfermedad de Alzheimer.
El equipo de investigación de Johns Hopkins no es el único que explora el papel de los glicanos en la enfermedad de Alzheimer. Otros equipos de investigación también han identificado glicanos específicos que están asociados con la enfermedad.
Por ejemplo, un equipo de investigadores de la Universidad de Manchester en el Reino Unido identificó un glicano específico que está presente en el cerebro de las personas con la enfermedad de Alzheimer. Este glicano se encuentra en una proteína llamada beta amiloide, que es un componente principal de las placas amiloides que son un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores de Manchester encontraron que este glicano hace que la beta amiloide se agrupe, formando placas más grandes. Esto, a su vez, conduce a la inflamación y la muerte de las células cerebrales, lo que contribuye al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
Otra investigación se ha centrado en el papel de los glicanos en el sistema inmunológico. Se sabe que los glicanos juegan un papel importante en la respuesta inmune y los investigadores creen que también pueden estar involucrados en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
La identificación de glicanos específicos asociados con la enfermedad de Alzheimer abre nuevas vías para la investigación de las causas y posibles tratamientos de la enfermedad. Si bien aún queda mucho por aprender sobre el papel de los glicanos en la enfermedad de Alzheimer, el trabajo que realizan los investigadores de Johns Hopkins y otras instituciones es un importante paso adelante en la lucha contra esta devastadora enfermedad.
