Las personas con una forma grave de diabetes, en la que las células beta del páncreas no producen o ya no producen suficiente insulina, no tienen más remedio que inyectarse regularmente insulina artificial para poder sobrevivir. Pero la terapia con insulina no está exenta de peligros: es difícil de dosificar y, a largo plazo, también puede conducir a problemas metabólicos y cardiovasculares graves.
Científicos de la Universidad de Ginebra (UNIGE) trabajan desde hace varios años en una terapia alternativa basada en la proteína S100A9. Ahora han proporcionado una prueba de principio de que esta proteína puede mejorar significativamente el metabolismo en la deficiencia de insulina. Además, al descifrar los mecanismos biológicos en funcionamiento, descubrieron un efecto antiinflamatorio previamente desconocido que podría resultar clave mucho más allá de la diabetes. Estos resultados se publican en la revista Nature Communications .
La terapia con insulina, que celebró su centenario en 2021, probablemente haya salvado la vida de cientos de millones de personas que padecen diabetes tipo 1 o formas graves de diabetes tipo 2. Sin embargo, tiene algunos riesgos, si las dosis son demasiado altas o demasiado bajas, e incluso es directamente responsable de algunas condiciones potencialmente fatales. En consecuencia, la esperanza de vida de los diabéticos insulinodependientes se reduce entre 10 y 15 años en comparación con la norma.
“Hipoglucemia potencialmente mortal, impacto negativo en el metabolismo de las grasas y aumento del colesterol: estos son algunos efectos secundarios graves de la insulina. Por eso buscamos desarrollar tratamientos complementarios o alternativos que sean más efectivos y menos peligrosos”, resume Roberto Coppari, Profesor del Departamento de Fisiología Celular y Metabolismo y Coordinador del Centro de Diabetes de la Facultad de Medicina de la UNIGE, quien dirigió este trabajar.
La proteína S100A9 demuestra su valor
En 2019, el equipo del profesor Coppari identificó una proteína llamada S100A9 que regula la glucosa, los lípidos y las cetonas en la sangre (un producto de la oxidación de ácidos grasos en el hígado cuando el cuerpo ya no tiene suficiente glucosa para funcionar), sin los efectos secundarios de la insulina.
“Sin embargo, para desarrollar un medicamento, teníamos que entender cómo funciona esta proteína con precisión y demostrar su eficacia en modelos animales”, enfatiza Girorgio Ramadori, investigador asociado en el laboratorio del profesor Coppari y autor principal de este estudio.
El equipo primero se dispuso a descifrar el modo de acción de S100A9 en ratones diabéticos. “Resulta que esta proteína actúa en el hígado”, dice Gloria Ursino, primera autora del estudio y becaria postdoctoral en el equipo de investigación. “Activa el receptor TLR4, que se encuentra en la membrana de ciertas células, pero no en los hepatocitos, que son las principales células funcionales del hígado”
Esta es una excelente noticia desde un punto de vista farmacológico: significa que S100A9 no necesita ingresar a las células hepáticas para actuar y permite un modo de administración de inyección simple.
En las personas diabéticas, la deficiencia de insulina puede provocar un aumento repentino de las cetonas y la acidificación de la sangre, mecanismo denominado cetoacidosis diabética. Esta es una emergencia potencialmente mortal que afecta al 2-4% de las personas con diabetes tipo 1 cada año.
“La activación de TLR4 en el hígado controla la producción de cetonas”, explica Gloria Ursino. “Pero este proceso de activación no desencadena inflamación, mientras que TLR4 suele ser proinflamatorio. Por lo tanto, el diálogo S100A9-TLR4 parece actuar como un fármaco antiinflamatorio totalmente inesperado”.
Una estrategia en varios pasos
Los científicos completaron sus resultados examinando la sangre de personas diabéticas que llegaban a la sala de emergencias con deficiencia severa de insulina. “Se detecta un ligero pero insuficiente aumento natural de S100A9”, explica Giorgio Ramadori. “Por lo tanto, se espera que la administración adicional de S100A9 mejore este mecanismo compensatorio”.
Si bien ya se ha explorado la idea de una combinación de medicamentos, investigaciones anteriores se han centrado en medicamentos que aumentan la sensibilidad a la insulina. “Pero esto solo conduce a los mismos resultados con dosis más bajas. Los efectos secundarios de la terapia con insulina siguen siendo los mismos”, explica Roberto Coppari. “Aquí proponemos una estrategia radicalmente diferente con un fármaco que funciona independientemente de la insulina y que no puede desencadenar hipoglucemia ni alterar el metabolismo de las grasas”.
Los científicos probarán inicialmente su fármaco junto con dosis bajas de insulina, pero no descartan la posibilidad de administrar la proteína S100A9 sola en el futuro, en condiciones específicas.
Para seguir desarrollando esta terapia altamente innovadora, Roberto Coppari y Giorgio Ramadori han creado una empresa emergente, Diatheris , con el apoyo de UNITEC, la oficina de transferencia de tecnología de UNIGE, y FONGIT, la principal fundación que apoya el emprendimiento tecnológico en el cantón de Ginebra.