Las células cancerosas son conocidas por su gran consumo de energía. Para crecer rápidamente, se apropian del metabolismo del cuerpo y lo ponen en marcha a toda velocidad, un comportamiento que los científicos denominan efecto Warburg. Durante décadas, los investigadores intentaron aprovechar esta voracidad como una debilidad, pero los tumores seguían adaptándose. Ahora, los científicos han adoptado un enfoque diferente con una molécula que utiliza el propio combustible del cáncer en su contra.
Por: John Anderer – Study Finds
Un estudio aceptado por Nature Chemical Biology describe un compuesto llamado XJ-4-85, formado por dos partes: una se une a una proteína clave en la metabolización de azúcares en las células cancerosas y la potencia al máximo, mientras que la otra libera una sustancia llamada XJ-4-119 que interrumpe la degradación mitocondrial de los ácidos grasos de cadena larga. El trabajo aún se encuentra en fase preclínica y el XJ-4-85 no se ha probado como tratamiento contra el cáncer en humanos.
Para los científicos, el concepto resulta contraintuitivo. Potenciar un proceso que alimenta el cáncer, en lugar de suprimirlo, va en contra de las estrategias habituales. Inundar las células cancerosas con un subproducto del metabolismo del azúcar, al tiempo que se interfiere con una vía para utilizar las grasas de cadena larga como combustible, parece alterar dos partes del metabolismo de las células cancerosas a la vez, lo que reduce su capacidad para mantener el crecimiento.
La adicción al azúcar que provoca el cáncer ha resistido el tratamiento durante décadas
La mayoría de las células pueden metabolizar azúcar o grasa, alternando entre ambas según su disponibilidad. Las células cancerosas desarrollan una marcada preferencia por el azúcar. Una proteína llamada PFK1 actúa como regulador de este metabolismo, y en muchos tipos de cáncer, su actividad es excesiva.
Bloquear la PFK1 parece lógico, pero las células cancerosas son astutas. Si se les bloquea una fuente de energía, suelen recurrir a otros nutrientes . El equipo responsable de XJ-4-85 adoptó un enfoque diferente: en lugar de bloquear la PFK1, la activaron, dirigiéndose específicamente a una variante llamada PFKL, la forma más común en el hígado, pero también presente en ciertos tipos de cáncer.
Una sola molécula se fija a un objetivo con una precisión inusual
XJ-4-85 se diseñó utilizando un método químico que permite que las moléculas se unan de forma permanente a proteínas específicas en células vivas. Dicha unión resultó ser excepcionalmente selectiva: entre aproximadamente 9000 sitios proteicos analizados, un único punto en PFKL fue el único con una interacción significativa, y esta selectividad se mantuvo en múltiples tipos de células humanas y de ratón.
Cuando XJ-4-85 se une a PFKL, fija la proteína en su conformación activa, manteniendo el metabolismo del azúcar funcionando a toda velocidad. Esto produce una acumulación de un subproducto de la degradación del azúcar llamado fructosa-1,6-bisfosfato. Mediante un sensor especialmente diseñado, los investigadores observaron cómo los niveles de este subproducto aumentaban en tiempo real dentro de células cancerosas vivas.
Una vez que XJ-4-85 se une a PFKL, libera un fragmento llamado XJ-4-119, que viaja a CPT2, una proteína clave en la membrana mitocondrial interna que controla la degradación de los ácidos grasos de cadena larga. Para encontrar esta proteína, los investigadores calentaron células tratadas y rastrearon qué proteínas resistían la degradación, ya que una proteína unida a un fármaco se mantiene intacta bajo el calor mejor que una proteína aislada. De las más de 7000 proteínas analizadas de esta manera, CPT2 destacó claramente por encima de todas las demás. Las células tratadas acumularon subproductos de la quema de grasa, lo que indica que CPT2 estaba bloqueada, y las células que ya quemaban azúcar con mayor intensidad antes del tratamiento parecían especialmente vulnerables a esta alteración combinada.
El compuesto ralentizó el crecimiento tumoral en ratones con melanoma
Para comprobar si esto funcionaba en un animal vivo, los investigadores implantaron células de melanoma en ratones. Se eligieron las células de melanoma , en parte, porque presentaban altos niveles basales de ese subproducto de azúcar, lo que podría hacerlas más vulnerables al XJ-4-85.
Una vez que los tumores alcanzaron un tamaño detectable, los ratones recibieron inyecciones diarias de XJ-4-85, XJ-4-119 solo, un compuesto de control o un vehículo. Tras dos semanas, los ratones tratados con XJ-4-85 presentaron tumores significativamente más pequeños que los de los demás grupos. El XJ-4-119 solo resultó menos eficaz a dosis equivalentes, lo que respalda la idea de que la activación de PFKL tiene un efecto significativo más allá de la simple administración del componente bloqueador de CPT2.
Para confirmar la importancia de ambos objetivos, los investigadores eliminaron genéticamente PFKL o CPT2 de las células de melanoma antes de implantarlas. La eliminación de PFKL redujo drásticamente la eficacia: después de nueve días, los tumores en ratones sin PFKL eran aproximadamente cinco veces más grandes que los tumores en ratones que aún lo tenían, lo que demuestra que el efecto del fármaco prácticamente había desaparecido. La eliminación de CPT2 también redujo el efecto, aunque de forma menos completa. En conjunto, los experimentos demostraron que PFKL era esencial para la mayor parte del efecto y que CPT2 también contribuía.
Aún quedan preguntas clave por responder antes de que puedan comenzar las pruebas en humanos
Los ratones toleraron bien el tratamiento durante las dos semanas que duró el estudio, sin mostrar signos evidentes de malestar ni pérdida de peso . Esto es tranquilizador, aunque no demuestra su seguridad en tratamientos más prolongados ni en humanos.
Este enfoque se inspira en los conjugados anticuerpo-fármaco, una clase de fármacos contra el cáncer que combina una molécula diana con una sustancia tóxica. XJ-4-85 sustituye esa molécula diana por una molécula pequeña que se introduce en las células y alcanza objetivos a los que un anticuerpo nunca podría llegar; una estrategia que los investigadores denominan conjugado electrófilo-fármaco.
Aún quedan muchas incógnitas. No se comprende del todo por qué la activación de PFKL ralentiza el crecimiento tumoral con tanta eficacia en animales, y las células cancerosas que se enfrentan a esta presión metabólica podrían encontrar mecanismos de adaptación con el tiempo, como ya ha ocurrido con otros tratamientos. Nadie ha probado la eliminación simultánea de PFKL y CPT2, y probablemente se necesitaría una versión más potente y apta para su uso farmacológico antes de que esto pudiera llegar a un ensayo clínico.
Sin embargo, el resultado es una solución ingeniosa y creativa a un problema persistente: en lugar de privar de nutrientes al tumor, esta molécula acelera el crecimiento y lo frena al mismo tiempo. Que esta idea se convierta en un tratamiento real dependerá de años de pruebas adicionales.
Investigación dirigida por Xiaolu A. Cambronne y Ku-Lung Hsu (Universidad de Texas en Austin)
