Los inhibidores de puntos de control inmunitarios, como Keytruda y Opdivo, funcionan liberando las células T del sistema inmunitario para que ataquen las células tumorales. Su introducción hace una década marcó un gran avance en la terapia del cáncer, pero solo entre el 10 % y el 30 % de los pacientes tratados experimentan una mejoría a largo plazo. En un artículo publicado en línea hoy en The Journal of Clinical Investigation (JCI) , científicos del Colegio de Medicina Albert Einstein describen hallazgos que podrían reforzar la eficacia de la terapia de punto de control inmunitario.
En lugar de reunir células T contra el cáncer, el equipo de investigación de Einstein utilizó diferentes células inmunitarias humanas conocidas como células asesinas naturales (NK), con resultados espectaculares. «Creemos que la inmunoterapia novedosa que hemos desarrollado tiene un gran potencial para pasar a ensayos clínicos que involucren varios tipos de cáncer», dijo el líder del estudio, Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., presidente de la cátedra Louis Goldstein Swan en Investigación del Cáncer y profesor de microbiología e inmunología, de oncología, de urología y de medicina en Einstein y miembro del Programa de Terapéutica del Cáncer del Centro de Cáncer Montefiore Einstein.
Distinguir amigo de enemigo
Las superficies de las células inmunitarias están repletas de receptores conocidos como proteínas de «punto de control», que evitan que las células inmunitarias se desvíen más allá de sus objetivos habituales (células infectadas por patógenos y células cancerosas). Cuando los receptores de puntos de control en las células inmunitarias se unen a las proteínas expresadas por las propias células normales del cuerpo, la interacción frena un posible ataque de las células inmunitarias.
Diabólicamente, la mayoría de los tipos de células cancerosas expresan proteínas que se unen a las proteínas del punto de control, engañando a las células inmunitarias para que se detengan y no ataquen el tumor.
Los inhibidores del punto de control inmunitario son anticuerpos monoclonales diseñados para provocar un cortocircuito en las interacciones entre las células inmunitarias y las células cancerosas al bloquear las proteínas tumorales o los receptores de las células inmunitarias que se unen a las proteínas tumorales. Sin frenos que los impidan, las células inmunitarias pueden atacar y destruir las células cancerosas.
Nuevo enfoque en las células asesinas naturales
La eficacia limitada de los inhibidores de los puntos de control llevó al Dr. Zang y a otros científicos a analizar las vías de los puntos de control que involucran a las células NK, las cuales, al igual que las células T, desempeñan un papel importante en la eliminación de las células no deseadas. Una proteína de células cancerosas llamada PVR pronto captó su atención. “Nos dimos cuenta de que PVR puede ser una proteína muy importante que los cánceres humanos usan para entorpecer el ataque del sistema inmunitario”, dijo el Dr. Zang.
La proteína PVR generalmente está ausente o es muy escasa en los tejidos normales, pero se encuentra en abundancia en muchos tipos de tumores, incluidos el cáncer colorrectal, de ovario, de pulmón, de esófago, de cabeza y cuello, de estómago y de páncreas, así como la leucemia mieloide y el melanoma.
En la imagen de la derecha, el anticuerpo monoclonal cortocircuita la interacción entre la célula tumoral y la célula NK, lo que permite que la célula NK ataque y destruya la célula tumoral.
(CRÉDITO: Tatyana Harris/Facultad de Medicina Albert Einstein)
Además, los PVR parecían inhibir la actividad de las células T y las células NK al unirse a una proteína de punto de control llamada TIGIT, lo que provocó esfuerzos para interrumpir la vía TIGIT/PVR mediante el uso de anticuerpos monoclonales fabricados contra TIGIT. Más de 100 ensayos clínicos dirigidos a TIGIT ahora están en progreso en todo el mundo. Sin embargo, varios estudios clínicos, incluidos dos grandes ensayos clínicos de fase 3, no han logrado mejorar recientemente los resultados del cáncer.
Reconocer el papel de un nuevo receptor
Mientras tanto, se descubrió que la proteína de células cancerosas PVR tiene otro «compañero de unión» en las células NK: KIR2DL5. “Presumimos que la PVR suprime la actividad de las células NK no al unirse a TIGIT sino al unirse al recientemente reconocido KIR2DL5”, dijo el Dr. Zang. Para averiguarlo, él y sus colegas sintetizaron un anticuerpo monoclonal dirigido a KIR2DL5 y llevaron a cabo experimentos in vitro e in vivo usando el anticuerpo.
En su artículo de JCI, el Dr. Zang y sus colegas demostraron que KIR2DL5 es un receptor de punto de control que ocurre comúnmente en la superficie de las células NK humanas, que las proteínas cancerosas PVR usan para suprimir el ataque inmunológico. En estudios que involucraron modelos animales humanizados de varios tipos de cánceres humanos, los investigadores demostraron que su anticuerpo monoclonal contra KIR2DL5, al bloquear la vía KIR2DL5/PVR, permitió que las células NK atacaran vigorosamente y redujeran los tumores humanos y prolongaran la supervivencia de los animales
“Estos hallazgos preclínicos aumentan nuestras esperanzas de que apuntar a la vía KIR2DL5/PVR fue una buena idea y que el anticuerpo monoclonal que hemos desarrollado puede ser una inmunoterapia eficaz”, dijo el Dr. Zang.
Einstein ha presentado una solicitud de patente para el punto de control inmunitario KIR2DL5/PVR que incluye medicamentos de anticuerpos y está interesado en una asociación para seguir desarrollando y comercializando la tecnología.
El Dr. Zang ha desarrollado y patentado previamente más de 10 inhibidores de puntos de control inmunitarios. Uno de esos inhibidores se está probando ahora en China en ensayos clínicos de fase 2 que involucran a varios cientos de pacientes con cánceres sólidos avanzados (cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer nasofaríngeo, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, linfoma) o recurrente /cánceres de la sangre refractarios (leucemia mieloide aguda, síndromes mielodisplásicos). Otro de los inhibidores del punto de control inmunitario del Dr. Zang se evaluará a partir del próximo año en ensayos clínicos de cáncer en los Estados Unidos.
